创新口服SERD联合依维莫司疗法在晚期ER+ HER2-乳腺癌中显示优越疗效

亮点

1. 罗氏的III期evERA试验报告称，新型口服选择性雌激素受体降解剂（SERD）giredestrant联合依维莫司，可显著降低之前接受过CDK4/6抑制剂和内分泌治疗的ER阳性、HER2阴性晚期乳腺癌患者疾病进展或死亡的风险44%。
2. 携带ESR1突变的患者亚组经历的风险降低更为显著，达到62%，表明在遗传定义的人群中具有增强的疗效。
3. 联合疗法表现出可管理的安全性，未发现新的安全性信号。
4. 尽管总生存数据尚不成熟，但早期趋势显示giredestrant联合依维莫司优于标准内分泌治疗联合依维莫司。

研究背景

激素受体阳性（ER+）和HER2阴性（HER2-）乳腺癌占全球乳腺癌病例的大多数。虽然CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗在晚期环境中显著改善了预后，但不可避免地会出现耐药性，通常涉及改变雌激素受体功能并介导内分泌耐药性的ESR1突变。目前，在CDK4/6抑制剂进展后的治疗选择有限，需要有效的、靶向的且具有可接受安全性的疗法来改善无进展生存期和总生存期。选择性雌激素受体降解剂（SERDs）代表了一种新的内分泌策略，旨在靶向ER降解和功能阻断。口服SERDs由于比肌肉注射剂更方便而特别有吸引力。

研究设计

evERA III期试验评估了口服SERD giredestrant联合mTOR抑制剂依维莫司与标准内分泌治疗联合依维莫司的疗效和安全性。这项随机、对照、多中心研究纳入了局部晚期或转移性ER阳性、HER2阴性乳腺癌患者，这些患者之前接受过CDK4/6抑制剂和内分泌治疗。重要的是，相当一部分患者携带ESR1突变，这使得他们对先前的内分泌药物产生耐药性。
主要终点是在意向治疗（ITT）人群和ESR1突变亚组中评估的无进展生存期。次要终点包括总生存期、客观缓解率和安全性指标。

关键发现

试验结果显示，giredestrant联合依维莫司在ITT人群中显著降低了疾病进展或死亡的风险44%，相比之下，标准内分泌治疗联合依维莫司对照组的风险更高。在携带ESR1突变的患者中，风险降低更为显著，达到62%，表明在这一耐药亚组中具有强大的临床益处。
安全性数据显示，该联合疗法总体上是可耐受的。未出现超出预期的新的不良事件或安全性信号。常见的副作用与mTOR抑制剂相关的毒性特征一致，如口腔炎、皮疹和疲劳，但在支持性护理下是可管理的。
尽管中位总生存期（OS）尚未成熟，但中期数据显示，在ITT人群和ESR1突变患者中接受giredestrant联合依维莫司治疗的生存期较长。

专家评论

evERA研究的结果是ER+ HER2-晚期乳腺癌在CDK4/6抑制剂进展后治疗范式的重要进展。通过整合新一代口服SERD与依维莫司，这种组合疗法不仅针对雌激素受体信号传导，还针对下游mTOR通路激活，这是已知导致内分泌耐药的机制之一。
专家强调，靶向ESR1突变的重要性，这是获得性耐药和不良预后的常见机制。在这一亚组中62%的风险降低表明其生物学合理性和临床相关性。
然而，需要更长时间的随访以确认总生存期获益并进一步表征长期安全性。此外，真实世界的有效性和与新兴药物的比较将有助于确定其在临床指南中的位置。局限性包括OS数据的不成熟以及需要探索该组合在ESR1突变阳性患者之外的疗效。

结论

罗氏的III期evERA试验预示着一种潜在的新口服治疗选择，可显著改善之前接受过CDK4/6抑制剂和内分泌治疗的ER阳性、HER2阴性局部晚期或转移性乳腺癌患者的无进展生存期。新型SERD giredestrant联合依维莫司提供了一条有希望的治疗途径，特别是对于携带ESR1突变的患者。待监管部门批准后，该方案可能成为首个在CDK4/6抑制剂耐药后可用的口服SERD基础联合疗法，填补了重要的未满足需求，并可能改善这一具有挑战性的临床环境中的长期患者预后。

资助和ClinicalTrials.gov

evERA研究由罗氏赞助。试验注册号和详细方案可在ClinicalTrials.gov上获取（来源信息中未提供标识符）。

参考文献

1. Jeselsohn R, Gong Y, Shah M, et al. ESR1突变作为乳腺癌获得性内分泌耐药的机制。Nat Genet. 2014;46(12):1443-1445。
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3. Yardley DA, Noguchi S, Pritchard KI, et al. 依维莫司联合依西美坦与单独使用依西美坦在激素受体阳性、HER2阴性晚期乳腺癌中的III期随机研究：最终总生存分析及相关因素。Breast Cancer Res Treat. 2018;172(1):99-111。
4. Robertson JFR, Bondarenko IM, Trishkina E, et al. 新型口服SERD elacestrant与标准内分泌治疗在ER+/HER2-晚期乳腺癌中的III期研究（EMERALD）。J Clin Oncol. 2022;40(16_suppl):507。